I 'De smukkeste år' fortæller filmskaber Gabriele Muccino historien om fire venner, der knytter stærke bånd som teenagere, men som glider fra hinanden, da voksenlivet gør sit indtog. Senere i livet krydses deres veje atter og gamle følelser blusser op - på godt og ondt. Den prisbelønnede italienske instruktør Gabriele Muccino har tidligere instrueret bl.a. 'Min italienske familie', 'Sidste kys' og 'Husk mig nu'. I hovedrollerne ses profilerede og prisvindende skuespillere som Pierfrancesco Favino ('Engle & dæmoner', 'World War Z' m.fl.), Kim Rossi Stuart ('Hudløs', 'Bag skyerne' m.fl.) og Micaela Ramazzotti ('Springtur i Toscana').